干法制粒在制藥領域應用廣泛，有將近70年的使用歷史，本文從干法制粒儀器結構、物料可壓性損失、影響干法制粒工藝的因素、干法制粒注意事項等方面對干法制粒工藝過程進行簡單剖析，最后通過FDA于2012年發(fā)布的有關仿制藥開發(fā)QBD運用實例，對QBD思維在干法制粒工藝中運用的思路進行梳理，加深大家對干法制粒工藝過程的理解。
一、干法制粒介紹
干法制粒是將松散的粉末壓縮團聚，然后將壓實的粉末粉碎制粒使粉末的流動性得到改善的過程，適用于工藝生產如壓片膠囊灌裝等。與濕法制粒相比，干法制粒的優(yōu)點是在整個工藝過程中無需水或其它機溶劑的參與，對濕、熱敏感的藥物尤為合適。另外，輥壓干法制粒從技術方面來看更容易實現自動化控制，效率高、工藝簡單且更加環(huán)保。粉末壓縮方式有輥壓與非輥壓方式，輥壓是制藥行業(yè)的主流，其主要優(yōu)勢是工藝過程連續(xù)具有更大的生產能力、粉末對潤滑劑的依賴性小等。一般干法制粒輥壓工藝主要變量有三個：壓力大小、進料螺桿的轉速及輥筒轉速?；旌戏勰┲袑亯河绊戄^大的輔料主要有兩種：粘合劑與潤滑劑。
輥壓結構如下圖1，物料輥壓過程分三個區(qū)域：1進料區(qū)，物料所受壓力較小；2壓縮區(qū)，物料所受壓力高且物料顆粒產生塑性形變；3出料區(qū)，壓實的物料呈條帶狀薄片排出。輥壓過程需要充足的粉末進入輥輪間隙以保證工藝的連續(xù)進行，在整個壓制過程中為保證不漏粉輥輪區(qū)需要一定的密封措施，為保證制備顆粒的均勻性輥壓力要盡可能穩(wěn)定。
圖1，輥壓結構圖，及物料壓制不同區(qū)域
不同廠家設計的儀器設備會有一定差異，如物料進入輥筒方向（如下圖2所示），輥筒表面的設計有光滑、凹槽或口袋等形式，另外密封系統(tǒng)、輥筒大小、輥筒寬度及進料系統(tǒng)（重力進料或強制進料）等也會有一定差異。
圖2，輥進料的三種方式
二、影響干法制粒工藝的因素
物料含水量的影響。物料的含水量影響物料的形變與拉伸強度，從而影響片劑的可壓性。因此在干法制粒工藝過程中，即使是相同的物料也要嚴格控制水分含量。
潤滑劑的影響。潤滑劑的加入會影響一些物料的可壓性，潤滑劑的加入量及加入方式是影響片劑可壓性最重要的兩個方面，另外，相同潤滑劑的晶型與比表面積同樣會影響混合物料的可壓性。
粘合劑的影響。粘合劑可以補償顆粒硬度損失、減少干法制粒過程中細粉的量及確保片劑的拉伸強度。Mangal等人對比了八種不同粘合劑在干法制粒過程中的影響，其中六種粘合劑結構與纖維素相關，兩種與聚維酮相關，結果表明不同的粘合劑對顆粒粒度分布與片拉伸強度的影響不同，正確的選擇粘合劑對干法制粒工藝較為重要，特別是對于脆性的API物料，粒度分布是粘合劑的一個關鍵物料屬性，另外研究還表明片劑的掉蓋現象與粘合劑的用量緊密相關。
輥筒壓力的影響。當輥筒壓力較低時，對于相同的物料損失的可壓性差別很小，但是當滾筒壓力較大時，相同物料的可壓性損失就會很大。在較低壓力下制備得到的顆?？紫遁^多，在壓片時顆粒更容易破裂，因此可壓性高。結合輥壓結構（圖1），相同屬性的物料在不同區(qū)域所受壓力也不同，壓力單位很難準確反應擠壓過程中物料實際所受壓力情況，因此，通常以輸出物料的屬性來反應壓力的大小，如薄片或顆粒的孔隙率、密度等。
物理屬性的影響。很多API和輔料具有不同的物理形態(tài)，包括多晶型、溶劑化物和無定型等。即使是相同的物質也有批間的差異，如粒度分布、形態(tài)學（晶型、晶癖、結塊）、表面粗糙度等，在干法制粒過程中同樣會影響物料的可壓性。
三、使用干法制粒工藝的四條準則
1、控制薄片相對密度（孔隙率）。對薄片質量的控制與放大而言，薄片相對密度是一個關鍵質量屬性。在一個給定處方中，薄片相對密度受輥壓力、輥間隙和進料速率等三個因素影響，為了保證薄片相對密度的一致，這些工藝參數會隨著不同的儀器與不同的物料而改變。薄片相對密度與孔隙率關系見下公式：

其中γ為相對密度，P為孔隙率、ρe為包封密度、ρtrue為真實密度。
2、避免壓力過大。在所制備顆粒能到達粒度分布與流動性要求的前提下，使用的輥壓力盡可能控制在較低的水平。薄片壓的過實會使顆粒的可壓性降低，這些顆粒在壓片時的形變范圍很窄，影響片劑質量。另外，制粒過程的參數同樣需要優(yōu)化，主要是制粒轉速與制粒篩網孔徑，確保所制備顆粒粒度分布的均一性，提升顆粒的流動性與可壓性。
3、起始物料使用粒度較小的顆粒。在干法制粒工藝過程中，起始物料的粒度能影響最終片劑的拉伸強度，通常較小粒度的物料可壓性較高，但是顆粒的粒徑也不能太小，以至于對物料的流動性產生不良影響，保持一定的流動性是干法制粒工藝能連續(xù)穩(wěn)定生產的前提。
4、平衡起始物料的機械性能，如控制脆性輔料與塑性輔料的比例。通常塑性輔料對工藝參數的變化更為敏感，如輥壓力的變化，潤滑劑的加入量、加入方式與混合時間等的變化；脆性物料所制得的顆粒對潤滑劑的變化敏感度較低，同時壓片時所需的沖模壓力更高。
四、干法制粒過程中容易出現的問題及其解決方式
制得的顆粒細粉比例較高，或出現漏粉的情況。一種解決方式是使用有凹槽的